Un equipo de investigadores de la Universidad de Stanford ha logrado un hito sin precedentes en neurociencia: la creación de ratones que poseen más de 4 millones de neuronas humanas en su corteza cerebral. Este modelo híbrido, denominado “ratón xenocortical”, promete revolucionar el estudio de enfermedades psiquiátricas y neurodegenerativas como el autismo, la demencia frontotemporal y la parálisis cerebral.
El trabajo, publicado en la revista Nature, describe cómo los científicos implantaron organoides cerebrales humanos en ratones recién nacidos genéticamente modificados para carecer de su propia corteza cerebral. Los resultados son asombrosos: las neuronas humanas no solo sobrevivieron, sino que se integraron funcionalmente en el sistema nervioso del animal, extendiendo sus conexiones hasta la médula espinal.
Un modelo híbrido para estudiar el cerebro humano
El equipo liderado por Sergiu Pașca, pionero en el uso de organoides cerebrales, ha superado las limitaciones de los cultivos in vitro. “No podíamos estudiar el comportamiento humano complejo en una placa de cultivo”, explica el investigador. Los organoides, aunque útiles, carecen de las entradas sensoriales y motoras que permiten el desarrollo completo del cerebro.
Para superar este obstáculo, los científicos diseñaron ratones “apaliales”, animales que nacen sin corteza cerebral propia. En su lugar, se implantaron organoides con aproximadamente 100,000 células humanas cada uno. Tres meses después, más del 90% del volumen cortical de estos ratones era de origen humano.
“Las células humanas se proyectan a lo largo de todo el sistema nervioso”, señala Pașca. “Las imágenes muestran muchos haces que salen del injerto, proyectándose principalmente de arriba hacia abajo hasta la médula espinal. Las células son eléctricamente activas y muestran ondas de actividad que viajan por todas las células corticales humanas en el animal”.
Neuronas de von Economo: un hallazgo inesperado
Uno de los descubrimientos más sorprendentes fue la aparición de neuronas de von Economo (VEN), un tipo de neurona gigante y alargada que hasta hace poco se creía exclusiva del cerebro humano. Estas neuronas se localizan en áreas relacionadas con la interacción social y la cognición, y su disfunción está vinculada a la demencia frontotemporal.
“Fueron descritas hace más de un siglo y al principio se pensó que eran específicas de los humanos”, comenta Pașca. “Son neuronas gigantescas que se sitúan en partes de la corteza responsables de la interacción social y la cognición”. Ahora, al lograr que maduren en el ratón xenocortical, los investigadores pueden estudiar su desarrollo y probar fármacos para enfermedades neurodegenerativas.
Implicaciones para la parálisis cerebral y la demencia
El modelo también ha permitido confirmar la vulnerabilidad única de las neuronas humanas a la falta de oxígeno perinatal, lo que conecta directamente con la parálisis cerebral infantil. En experimentos donde se redujo el oxígeno, solo el tejido humano sufrió daño severo, mientras que el tejido del ratón permaneció intacto. Esto abre la puerta a estudiar tratamientos para esta condición.
Además, la presencia de neuronas de von Economo funcionales ofrece una plataforma para investigar la demencia frontotemporal, una enfermedad devastadora que afecta la personalidad y el comportamiento social. “Comprender los trastornos del cerebro es extremadamente difícil, y estas condiciones tienen consecuencias devastadoras”, afirma Pașca. “Necesitamos mejores modelos que incluyan células humanas para comprender estas afecciones”.
Ética y limitaciones del modelo
El avance no está exento de debate ético. La creación de animales con tejido cerebral humano plantea interrogantes sobre los límites de la experimentación. “Hemos tomado medidas extraordinarias en términos de supervisión ética durante los últimos años”, asegura Pașca. “La aplicación del sistema será para un número de condiciones específicas. El trasplante en primates, como los macacos, es mucho más problemático y no está justificado”.
Expertos independientes, como Liset M. de la Prida, directora del Centro de Neurociencias Cajal del CSIC, advierten que no debe interpretarse como un “cerebro humano en un ratón”. “Son circuitos derivados de células humanas, incompletos y en desarrollo”, señala. “Sin duda este tipo de preparaciones adelanta nuevas fronteras éticas para la investigación biomédica”.
Iván Fernández Vega, especialista en organoides de la Universidad de Oviedo, añade que el injerto sigue siendo inmaduro y carece de una laminación cortical canónica. “Podría contribuir a reducir el número de animales si permite obtener más información por experimento, pero eso todavía deberá demostrarse”, apunta.
Tim Viney, profesor de Neurociencia de la Universidad de Oxford, se muestra cauto: “Los organoides en sí mismos no representan las complejidades del cerebro humano. La ventaja radica en el bagaje genético del donante y en la posibilidad de manipular genes, pero no son cerebros en una placa de cultivo”.
Hacia una nueva era en la investigación neuropsiquiátrica
A pesar de las limitaciones y los debates éticos, este modelo híbrido representa un avance significativo. Permite estudiar en vivo el desarrollo de enfermedades mentales con células humanas, algo impensable hace una década. Los investigadores ya trabajan en la aplicación de este sistema para identificar fármacos candidatos y comprender mejor trastornos como el autismo o la esquizofrenia.
El siguiente paso será refinar el modelo para lograr una maduración más completa de las neuronas humanas y explorar su uso en otras condiciones. Mientras tanto, el debate ético continuará, recordándonos que la frontera entre la medicina y la ciencia ficción es cada vez más difusa.
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